上海医疗测试仪器展|欧盟与我国GMP无菌药品附录差异分析

2024-10-14

无菌药品作为高风险产品，其在生产管理和质量管理上具有其高标准和特殊性，欧盟《人用和兽用药品生产质量管理规范指南》附录1“无菌药品生产”(EU GMP附录1) 的发布对无菌药品的生产提出了新的要求和广泛的影响，上海医疗测试仪器展业内人士认为了解和掌握我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录1“无菌药品”(中国GMP附录1)与EU GMP附录1的差异不仅可以为无菌药品质量管理提供新的思路，也可以为中国本土产品的出海明确了相关要求差距。

01 整体章节差异：

2022年版EU GMP附录1共11章，包括范围、原则、药品质量体系、厂房、设备、公用设施、人员、生产和具体技术、环境监测和工艺监测、质量控制和术语。中国GMP附录1共15章，包括范围、原则、洁净度级别及监测、隔离操作技术、吹灌封技术、人员、厂房、设备、消毒、生产管理、灭菌工艺、灭菌方法、无菌药品的最终处理、质量控制和术语。

2022年版本EU GMP附录1加强了质量风险管理、污染控制策略、新技术和新工艺等内容的指导，同时包含中国GMP附录1没有规定的内容，如:污染控制策略、药品质量体系、公用设施、生产和具体技术(成型－灌装－密封技术、冻干、密闭系统、一次性系统) 等。

02 主要内容差异：

a）适用范围：EU GMP附录1对于适用范围“涵盖多种无菌产无菌产品的生产品类型(原料药，辅料，内包装材料和成品制剂) ，包装规格(从单剂量到多剂量〉，工艺(从高度自动化系统到手动工艺) 和技术(如生物技术，传统小分子生产系统和密闭系统) ”。中国GMP附录1中规定“无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药”。EU GMP附录1在适用范围方面从无菌药品拓展到无菌产品，除适用于药品外还适用于辅料、内包装材料等产品,适用范围比中国GMP附录1要宽。

b）质量风险管理(QRM) 和污染控制策略(CCS)：EU GMP附录1范围和原则章节中提出了无菌产品生产中的质量风险管理(quality risk management，QRM)和污染控制策略(contamination control strategy，CCS) 这两个在中国GMP 附录1中没有涉及的概念。QRM的原则在第一章“范围”和第二章“原则”中均有描述。CCS是2022年版EU GMP附录1修订新提出的概念，在第二章“原则”中进行了重点阐述，全文多次强调，明确需要在整个生产过程和所有关键控制点建立这一概念的原则。

c）药品质量体系(PQS)：2022年版EU GMP附录1 在第3章药品质量体系中强调了适用于无菌产品的PQS的具体要求。中国GMP在总则中规定企业应当建立药品质量管理体系，在附录1中未针对无菌药品提出药品质量体系的具体要求。欧盟GMP 附录1强调了无菌药品生产的PQS应确保产品全生命周期的风险管理，对生产商、高层管理人员和负责无菌产品认证/放行的人员提出了具体要求，要对失败进行根本原因分析，CCS的开发和维护中使用风险管理，涉及的最终处理、贮存和运输相关过程不应影响产品无菌，应在批次放行之前充分调查所有不合格等。

d）屏障技术：2022年版EU GMP附录1第四章“厂房”的“屏障技术”介绍了隔离器(isolator) 和限制进出隔离系统(restricted access barrier system，RABS) 两种技术，并明确两者是不同的技术。EU GMP规定隔离器“内部工作区符合A级条件”，而中国GMP规定隔离操作器内部环境为“B级(ISO 5级) 或更高洁净度级别”，两者对内部环境级别要求存在差异。EU GMP附录1明确RABS技术为“提供一个封闭但未完全密封、符合规定的空气质量条件的环境(对于无菌工艺为A级) 并使用刚性外壳和一体式手套使内部与周围洁净室环境隔开的系统”，中国GMP附录1并未涉及RABS的相关规定。此外欧盟GMP附录1对隔离器和RABS手套的灭菌、完整性测试频次进行了明确的规定，要求更为严格。

e）洁净室环境确认与监测：2022年版EU GMP附录1将洁净室确认(包括分级) 与动态环境监测明确区别开来，洁净室确认标准在第四章“厂房”中进行了规定，环境监测标准在第九章“环境监测和工艺监测”中进行了规定。洁净室确认包含洁净室分级、微生物污染水平确认等，洁净室分级的主要依据是空气悬浮粒子标准;中国GMP附录1未区分洁净室确认(分级) 标准和环境监测标准。在空气悬浮粒子方面，欧盟GMP分级标准未规定≥5 μm悬浮粒子的A静态和动态标准以及B级静态标准，欧盟GMP环境监测限值规定≥5 μm悬浮粒子的A静态和动态现值为29个/立方米，中国GMP规定≥5 μm悬浮粒子的A静态和动态标准为20个/立方米，这一点比欧盟GMP更为严格。D级环境的动态悬浮粒子标准中国GMP为“不作规定”，欧盟GMP为“未预先确定”，要求生产商根据风险评估和适用的常规数据建立动态限度，标准制定更加科学。欧盟与中国GMP各级别空气悬浮粒子标准对比详见下表：

图片来源：科威利华

在微生物限度方面，在中国GMP 附录1仅规定在动态环境监测中进行微生物监测，EU GMP 附录1要求在洁净室确认以及环境监测中均需要进行微生物监测。中国GMP规定A级的微生物监测的标准为<1 cfu，此标准在执行过程中存在如果环境监测有微生物生产，但监测结果的平均值<1 cfu，检测结果是否符合要求的争议; 欧盟GMP将A级微生物标准修订为“无生产”，消除了标准的异议。欧盟与中国GMP各级别环境微生物限度标准对比见下表：

图片来源：科威利华

f）气流流型测试：EU GMP 附录1第四章对气流流型提出了较高的要求，条款“4.4”规定“应证明并确认整个A级区的单向流维护状态”，这就要求A级区域单向流的测试不能只测试某个位置，而应该证明整个A级区域内部的单向流是符合要求的。条款“4.15”规定“应该对洁净区和洁净室的气流流型进行可视化研究，证明空气没有从较低级别区域进入到较高级别区域，并且空气不会从不太洁净的区域(例如地板) 或经过可能转移污染的操作员或设备跨越到较高级别的区域”，这就要求气流流型测试不限于A级区域，不同级别洁净区域间均需要测试，而且测试应包含静态和动态条件。中国GMP附录1仅规定“应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像) ”，对具体测试要求未进行详细规定。

g）液体过滤器的完整性测试：EU GMP附录1条款8.87规定“应在使用前通过完整性测试(peruse post sterilization integrity test，PUPSIT) 确认无菌过滤器组件的完整性，以检查由于使用前过滤器准备造成的损坏和完整性损失”“对液体进行除菌的除菌级过滤器，在使用后将滤器从壳体中取出之前应进行非破坏性的完整性测试”。使用前灭菌后的完整性测试(PUPSIT) 要求非常高，需要避免检测时对已灭菌的过滤器系统造成二次污染。现行中国GMP 附录1对于液体过滤器的完整性检测要求为“除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录”，未对PUPSIT提出要求。

文章来源：科威利华

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